テーマ「心房細動患者が脳出血を発症したら抗凝固療法を開始すべきか？」

国立循環器病研究センター　脳血管内科
古賀政利

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超高齢化社会となったわが国では心房細動（AF）の有病率が増加しています。AFでは脳梗塞などの虚血リスクが重視されがちですが、高血圧症併存や抗凝固療法内服により脳出血リスクが少なくないことも重要です。脳梗塞と比べると、脳出血は重症で致命的経過が多い脳卒中病型です。最近の報告によると脳出血患者の３割がAFを合併していました¹。直接経口抗凝固薬（DOAC）の有効性と安全性を証明した無作為割付試験では非弁膜症性AFにおける抗凝固療法中の頭蓋内出血発生率は年1%未満で、統合解析ではワルファリンと比較してDOACでの頭蓋内出血発生は半数でした²。SAMURAI-NVAF研究では非弁膜症性AFを伴う急性期脳梗塞または一過性脳虚血発作でワルファリンまたはDOACで再発予防した1116例を2年間フォローアップして脳出血発生は9例（0.8%）でした³。一方でAFを伴う脳出血患者における5年間の脳出血累積再発率は9%と報告されています⁴。抗凝固療法中に発症する脳出血は必ずしも多くありませんが、再発率は無視できないことがわかります。心房細動を合併した脳出血の再発予防では出血イベントのリスクと血栓塞栓症リスクのバランスを考慮することが必要です。

我々は2009年に抗凝固療法中発症した脳出血の抗凝固療法再開に関する実態を明らかにするための全国アンケート調査を行いました⁵。91%が抗凝固療法を再開し、脳出血発症後5〜7日（21%）、8〜14日（25%）、15〜28日（28%）で再開するのはいずれも20%以上と多い結果でした。抗凝固療法再開の目安はCT上の血腫吸収傾向（47%）が最多でした。再開の方法ではワルファリン単独が76%でした。DOACが使用できる現状では回答が異なる可能性があります。次に前向き観察研究を行いました⁶。50例中37例（74%）で抗凝固療法が再開され、再開時期は、静注ヘパリンから開始する場合とワルファリン単独で開始する場合いずれも中央値で脳出血発症から6日以内でした。DOAC内服中に発症した出血事象をプロトロンビン複合体（PCC）で中和した10例（脳出血8例含む）の前向き観察研究では、5例（50%）で抗凝固療法を再開し、発症から再開まで中央値で9日（IQR6-28）でした⁷。これらの研究では抗凝固療法再開後の出血事象は必ずしも多くないのですが、少数例の観察研究であり安全であると結論づけることはできません。

AF患者が脳出血を発症した場合、抗血栓療法再開の適否や再開のタイミングに関する十分な科学的根拠はありません。脳卒中治療ガイドライン2015［追補2019］では、「抗血栓療法中に合併した脳出血症例において、血栓症および塞栓症発症の危険性が高い場合には、止血完了後に抗血栓療法の再開を考慮しても良いが、再開のタイミングについては十分な科学的根拠がない（グレードC1）」と記載されています。米国心臓病協会／米国脳卒中協会のガイドラインでは、「ワルファリン関連の脳葉出血では長期のワルファリンによる抗凝固療法は避けたほうがよいであろう（推奨クラスIIa、エビデンスレベルB）」、「脳出血後の経口抗凝固療法再開の最適時期は確立していない。機械弁でない場合は少なくとも４週間は経口抗凝固療法を控えることで脳出血再発リスクが減少する可能性がある（推奨クラスIIb、エビデンスレベルB）」、「AFを合併する脳出血既往患者の再発リスクを減少させるためのダビガトラン、リバーロキサバンまたはアピキサバンの再発リスクの有用性は確立していない（推奨クラスIIb、エビデンスレベルC）」と記載されています⁸。欧州のAF実践ガイドには脳出血後の経口抗凝固療法（再開）を避けるべき要素として、１）重篤な頭蓋内出血、２）微小脳出血多発（例：10個超）、３）不可逆的／処置不可能な出血源、４）高齢、５）抗凝固療法中断中の出血、６）DOAC適量・過小量での出血、７）コントロール不能な高血圧、８）慢性アルコール依存、９）経皮的冠動脈インターベンション後で抗血小板薬２剤併用が必要な状態が挙げられています⁹。多面的に抗凝固療法を控えるべき場合は、左心耳閉鎖術の適応を考慮し、抗凝固療法の適応がある場合は、脳出血発症4-8週間後から開始（再開）することが記載されています。

AFを合併する脳出血に対する抗凝固療法の総合的なベネフィットを検討するために表に示すAPACH-AF、SoSTART、ENRICH-AFの３つの無作為割付試験が進行中です。すべての試験で脳出血発症早期例は除外されています。我々は脳出血発症早期の多数例を登録する観察研究を計画し、脳出血発症早期からのDOACによる抗凝固療法の安全性を検討する予定です。今後は無作為割付試験や多数例の症例集積により、脳出血発症後の抗凝固療法再開の適否の判断基準や再開のタイミングが示されることを期待します。

引用文献

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3. Yoshimura S, Koga M, Sato S, Todo K, Yamagami H, Kumamoto M, et al. Two-year outcomes of anticoagulation for acute ischemic stroke with nonvalvular atrial fibrillation- samurai-nvaf study. Circ J. 2018;82:1935-1942
4. Overvad TF, Andersen SD, Larsen TB, Lip GYH, Sogaard M, Skjoth F, et al. Incidence and prognostic factors for recurrence of intracerebral hemorrhage in patients with and without atrial fibrillation: A cohort study. Thromb Res. 2020;191:1-8
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6. Osaki M, Koga M, Maeda K, Hasegawa Y, Nakagawara J, Furui E, et al. A multicenter, prospective, observational study of warfarin-associated intracerebral hemorrhage: The samurai-waich study. J Neurol Sci. 2015;359:72-77
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8. Hemphill JC, 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K, Bendok BR, Cushman M, et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: A guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2015;46:2032-2060
9. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L, et al. The 2018 european heart rhythm association practical guide on the use of non-vitamin k antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018;39:1330-1393